miércoles, 7 de febrero de 2007

Perfil de Seguridad en el uso de Estatinas

El empleo de las estatinas para el control de las dislipidemias, se ha constituido en uno de los pilares del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen como sustrato una lesión ateroesclerótica. Ensayos clínicos efectuados en miles de pacientes han demostrado la capacidad de estos fármacos para reducir significativamente la letalidad, si son utilizados por tiempo prolongado en pacientes portadores de cardiopatía coronaria1-3. También han demostrado su eficacia en la prevención primaria, al disminuir la incidencia de un primer evento cardiovascular4,5.

El primer inhibidor de la HMG-CoA reductasa usado en pacientes con dislipidemia fue la lovastatina, compuesto aislado de cultivos de aspergillus. Mediante leves modificaciones estructurales se obtuvieron la pravastatina y la simvastatina. Las tres tienen en común un anillo de hidronaftaleno en su estructura química. Simvastatina y lovastatina son prodrogas, mientras que pravastatina se administra en su forma activa. Fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina, son compuestos sintéticos administrados en su forma activa.

En agosto pasado se suspendió la comercialización de cerivastatina a nivel mundial, debido a una mayor frecuencia de casos de rabdomiolisis, en relación a los observados con las otras estatinas.

Desde la introducción de la lovastatina, hace más de 10 años, es conocido que este grupo de medicamentos puede producir elevación asintomática de los niveles de la enzima creatinfosfoquinasa en el plasma, mialgias, miositis y, raramente, rabdomiolisis. Este último cuadro se caracteriza por una destrucción de los miocitos evidenciada por mioglobinemia y mioglobinuria, asociada a una elevación de la CK al menos 10 veces sobre el límite normal superior. Las consecuencias son hiperkalemia, hiperuricemia, acidosis metabólica, miocardiopatía, insuficiencia respiratoria y renal, las que pueden llevar a la muerte.
Otra alteración que ocurre con las estatinas es la elevación de las transaminasas hepáticas séricas, las que pueden alcanzar hasta tres veces el límite aceptado como normal sin que sea necesaria la suspensión de la terapia. En estos casos se aconseja la medición periódica de estas enzimas, y la suspensión de la terapia si las aminotranferasas sobrepasan este nivel.
A pesar de esta elevación de transaminasas séricas, no se describen en la literatura casos de hepatitis producida por estatinas.

En los miles de pacientes incorporados a los megaensayos clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad de las estatinas, el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por efectos adversos fue similar entre los tratados con estatinas o placebo1-5. La rabdomiolisis, el efecto adverso de mayor gravedad por su potencial letalidad, se describió en sólo un paciente tratado con simvastatina en el estudio 4S1.

El sistema de la citocromo P450 (CYP) es el principal responsable del metabolismo hepático de las estatinas. Lovastatina, atorvastatina y cerivastatina son metabolizadas de preferencia por la isoenzima CYP3A4. En el metabolismo de la cerivastatina está involucrado además CYP2C8. Simvastatina sería metabolizada tanto por CYP3A4 como CYP3A5. Fluvastatina tiene mayor afinidad por el CYP2C9, mientras que la pravastatina sería metabolizada por diferentes enzimas, atribuyéndose un papel secundario a CYP3A46.

El efecto tóxico muscular de las estatinas es dosis/concentración plasmática dependiente, como se demuestra cuando aumenta la incidencia de este efecto adverso al asociar estatinas con inhibidores del sistema microsomal hepático citocromo P450. Entre los fármacos que inhiben la isoenzima CYP3A4 se encuentran ketoconazol, itraconazol, ciclosporina, eritromicina, claritromicina, verapamil y diltiazem7. Recordemos que el antagonista del calcio mibefradil, fármaco con potente actividad inhibitoria del citocromo P450, fue retirado del comercio mundial debido a la interacción con medicamentos que utilizan esta vía metabólica. Al aumentar los niveles plasmáticos, se incrementaban los efectos adversos dosis dependientes. Los casos de miotoxicidad por estatinas aumentaron significativamente, lo que constituyó una de las razones principales del retiro de mibefradil del mercado farmacéutico.
Las estatinas hidrofóbicas (lovastatina, simvastatina) tendrían mayor facilidad para atravesar membranas biológicas que las estatinas hidrofílicas (pravastatina, fluvastatina). Esta propiedad podría significar diferencias en la capacidad para producir miotoxicidad; sin embargo, no existen estudios concluyentes que muestren diferencias significativas en la incidencia de esta reacción adversa entre estos 4 medicamentos.

El mecanismo fisiopatológico del daño muscular es desconocido. Se postula que la reducción del colesterol intracelular resulta en una menor concentración de colesterol en la membrana, que puede llevar a una disminución de la fluidez de ésta8. Otros plantean que la miotoxicidad por estatinas estaría relacionada con la elevación del calcio intracelular inducida por estos fármacos9.

Los derivados del ácido fíbrico (gemfibrozilo, clofibrato) -fármacos eficaces en las dislipidemias que cursan con hipertrigliceridemia y HDL bajo- pueden desarrollar miotoxicidad como efecto adverso, riesgo que se potencia al asociarlo con estatinas. Entre las advertencias para la prescripción de estatinas se describe esta interacción, pero la asociación de ambos tipos de fármacos no se ha considerado una contraindicación absoluta, dado que excepcionalmente se emplean en dislipidemias mixtas severas.

Casos de rabdomiolisis con insuficiencia renal secundaria y en algunos casos fatal, se han asociado con mayor frecuencia al uso de cerivastatina que a otras estatinas. En la mayoría de los casos la cerivastatina se utilizó simultáneamente con gemfibrozilo; sin embargo, una proporción de pacientes no recibían este fibrato. En mayo de 2001, el Sistema Español de Farmacovigilancia comunicó 34 casos de rabdomiolisis asociados a cerivastatina, cifra claramente superior a la registrada con otras estatinas. El 65% de los pacientes estaban en tratamiento concomitante con gemfibrozilo10. En Estados Unidos, la FDA recibió información de 31 muertes debidas a rabdomiolisis severa asociada al uso de cerivastatina, 12 de los cuales recibían gemfibrozilo simultáneamente11. Hasta enero de 2001, el Sistema Australiano de Farmacovigilancia había recibido 95 comunicaciones de efectos adversos por cerivastatina, de las cuales 17 (18%) correspondían a rabdomiolisis. Este porcentaje era notoriamente superior al comunicado con otras estatinas (0,3%-1,2%)12. La aparición de este daño muscular iba más allá de la asociación a gemfibrozilo, lo que se habría solucionado al poner énfasis en la contraindicación formal de la asociación de ambos hipolipemiantes. Laboratorios Bayer debe haber considerado todos estos antecedentes para tomar la decisión de suspender la comercialización del medicamento a nivel mundial.

Si bien una farmacovigilancia basada en la comunicación voluntaria de casos por parte de los profesionales de la salud tiene ciertas limitaciones, tiene un gran valor en la evaluación de reacciones adversas posterior a la liberalización de la comercialización de un medicamento. Chile pertenece desde 1995 a la red de Farmacovigilancia de la OMS y es el Instituto de Salud Pública, a través del Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia, el encargado de esta tarea.

Esta actividad debería contar con el apoyo de toda la comunidad médica, a través de la comunicación de los efectos adversos a esta entidad centralizada. Con frecuencia somos testigos de problemas hematológicos, hepáticos, pulmonares o dermatológicos asociados al uso de medicamentos, sin embargo la información queda circunscrita a los profesionales tratantes. Es la oportunidad para ser protagonistas, y no sólo espectadores en el tema de la seguridad de los medicamentos.

Una vez que se autoriza la comercialización de un nuevo medicamento, la cantidad de pacientes expuestos al fármaco se multiplica, lo que facilita la posibilidad de detectar efectos adversos de baja incidencia. Esto ha ocurrido con las estatinas y especialmente con la cerivastatina. La razón de la mayor frecuencia de miotoxicidad con este medicamento no queda clara. Se empleaba en el rango de los microgramos y utilizaba dos isoenzimas del citocromo P450 para su metabolización, factor que se consideraba de mayor seguridad al disminuir la posibilidad de interacciones por inhibición de la CYP3A4.


En resumen, la rabdomiolisis es un efecto de clase de estos medicamentos, tiene una baja incidencia, pero es el efecto adverso más grave descrito para las estatinas. Es dosis-dependiente, favorecido por interacciones con fármacos que inhiben su metabolismo o comparten la miotoxicidad.


Las estatinas son el pilar del tratamiento de las dislipidemias y mejoran el pronóstico de la enfermedad vascular ateroesclerótica. El balance riesgo-beneficio favorece ampliamente a estos medicamentos, pero debemos estar atentos cuando el paciente nos comunique debilidad muscular o mialgias, que pueden ser la manifestación inicial de la miotoxicidad.